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γ-干扰素和白介素-10在早期先兆流产合并绒毛膜下出血中的作用

【】2015-07-23 点击次数
基金项目:广东省建设中医药强省项目(编号:20142024) 
肖 恒:广州中医药大学祈福医院 广东广州 511495 

γ-干扰素和白介素-10在早期先兆流产合并绒毛膜下出血中的作用

 恒
INTERFERON-γ AND INTERLEUKIN-10 IN BLOOD CHORIONIC WITH EARLY THREATENED ABORTION
XIAO Heng


  【摘 要】 目的 探讨早期先兆流产并绒毛膜下出血(SCH)患者血清中γ-干扰素(INF-γ)、白介素-10(IL-10)及妊娠激素的变化及意义。方法 30例孕5~9周先兆流产合并SCH患者为研究组,30例孕5~9周先兆流产无SCH患者为对照组Ⅰ,30例孕5~9周正常妊娠孕妇为对照组Ⅱ。检测外周静脉血中β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮(P)、雌二醇(E2)的浓度,酶联免疫法(ELISA)检测血清INF-γ和IL-10。结果 研究组与对照组Ⅰ血β-HCG、P、E2比较无统计学意义(p>0.05),研究组血β-HCG、P、E2显著低于对照组Ⅱ,差异有统计学意义(p<0.05)。研究组血清INF-γ显著高于对照组Ⅰ及对照组Ⅱ,差异有统计学意义(p<0.05)。研究组与对照组Ⅰ血清IL-10比较差异无统计学意义(p>0.05)。研究组血清IL-10显著低于对照组Ⅱ,差异有统计学意义(p<0.05)。结论 早期先兆流产合并SCH存在INF-γ增多,IL-10减少,INF-γ增多而IL-10缺乏可能是导致绒毛膜下出血的重要因素之一。
  【关键词】 早期先兆流产,绒毛膜下出血,γ-干扰素,白介素-10

  【Abstract】 Objective To study clinical significance of INF-γ, IL-10 and Pregnancy hormonal changes in the serum of patients with early threatened abortion merged chorionic hemorrhage (SCH). Methods 30 cases of pregnant patients with threatened abortion and SCH 5-9 weeks for the study group; 30 cases of patients with threatened abortion pregnant 5-9 weeks no SCH for the control group I; and 30 cases of 5-9 weeks gestation in normal pregnant women as control group II. The concentrations of β-HCG, progesterone (p), estradiol (E2), INF-γ and IL-10 in peripheral venous blood were assayed with enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Results Progesterone, estradiol and β-HCG had not statistical significance between the study group and the control group. β-HCG, Progesterone and E2 of the study group is significantly lower than the control group II, and it had a statistically significant difference (p<0.05). INF-γ of the study group was significantly higher than control group II with statistical significance (p<0.05). IL-10 of study group was significantly lower than the control group II with statistical significance (p<0.05). Conclusion Increased INF-γ and reduced IL-10 appeared in early threatened abortion with increased SCH. One of the important factors causing the chorionic hemorrhage is the increased INF-γ and reduced IL-10.
     【Key words】 Early Threatened Abortion, Subchorionic hemorrhage, INF-γ,IL-10
     【Author′s address】 Clifford Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou City, Guangdong Province, 511495, PRC
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.06.004

  近年来,对早期先兆流产患者进行B型超声检查时,发现一定比例患者声像图表现为子宫腔内、子宫壁与妊娠囊(或羊膜)之间存在无回声区,病理学上称此为绒毛膜下出血(Subchorionic Hematoma,SCH),即绒毛膜板与底蜕膜发生分离出血,使血液积聚在绒毛膜与底蜕膜之间[1]。有文献报道SCH的出现与先兆流产患者的自然流产率成正相关,并对妊娠预后有不良影响[2]。PEARLATONE在14例SCH对妊娠结局影响的研究中发现,相比其他高危因素,SCH引起流产的危险性更高。SCH不仅增加了流产的风险,同时也增加了保胎治疗的难度[3]。内分泌-免疫功能异常,是导致自然流产的主要病因,已得到广泛认可。因此,笔者从内分泌-免疫角度,对此类先兆流产患者进行临床研究。
     1 资料与方法
1.1 一般资料
     2014年10月~2015年2月在我院妇科门诊及住院部诊断为早期先兆流产合并SCH的患者30例,作为研究组,平均年龄(28.8±6.6)岁;诊断为早期先兆流产无SCH患者30例,平均年龄(22.4±2.6)岁,作为对照组Ⅰ;正常早期妊娠孕妇共30例,平均年龄(26.4±4.6)岁,作为对照组Ⅱ。
1.2 诊断标准
     ①停经后少量阴道流血,有或无下腹隐痛;无妊娠物排出;②妇科检查宫颈口未开,胎膜未破,子宫大小与停经周数相符,此项操作视病情及患者意愿而定;③妊娠试验阳性;④B超检查提示子宫壁与妊娠囊之间可见多边形或形态不规则的无回声区。
1.3 纳入标准
1.3.1 研究组 ①年龄20~34周岁;②有先兆流产症状;③超声检查提示:宫内妊娠,孕龄5~9周,或见胎心搏动,绒毛膜下出血声像图;④本次就诊前未因先兆流产采用过任何药物治疗。
1.3.2 对照组Ⅰ ①年龄20~34周岁;②诊断为早期先兆流产;③既往无死胎、死产、自然流产史;无自身免疫性疾病及内外科疾病史;④超声检查提示:宫内妊娠,孕龄5~9周,或见胎心搏动,无绒毛膜下出血声像。⑤本次就诊前未因先兆流产采用过任何药物治疗。
1.3.3 对照组Ⅱ ①年龄20~34周岁;②无先兆流产症状和体征;③超声检查提示:宫内妊娠,孕龄5~9周,或见胎心搏动,无绒毛膜下出血声像。
1.4 排除标准
     ①年龄<20岁,或≥35岁;②孕周≥10周;③IVF技术妊娠者;④合并子宫肿瘤、子宫畸形、内外科疾患者。
1.5 检测指标
     血清β-HCG、孕酮、雌二醇、INF-γ、IL-10。
1.6 统计学方法
     样本数据均采用SPSS 19.0统计学软件进行分析。所有计量资料以均数加减标准差(±s)表示,各样本组间采用独立样本的t检验进行比较,假设性检验中取置信水平:α=0.05。
1.7 B超检查
     B超下测量有绒毛膜下血肿者的血肿三条垂直经线。血肿容积量大小计算公式:长×宽×厚×0.5,小于2 mL者忽略。仪器采用GE730型超声诊断仪,探头频率3.5 MHz。
1.8 实验室检查
     在明确诊断当天抽静脉血检查:酶联免疫法(ELISA)法检测INF-γ和IL-10浓度。化学发光法检测血清β-HCG、P、E2浓度。均购自于罗氏诊断有限公司。
     Elisa检测方法:按需要准备好微孔反应板条。把质控品和血清加入到微孔中。在室温下温育30分钟。冲洗5次。吸取100 μl每份酶结合物分加到微孔中。在室温下温育15分钟。冲洗5次。吸取100 μl TMB底物溶液加入到微孔当中。在室温下温育15分钟。在每个微孔中加入100 μl终止液。在450 nm波长读取光密度读数并计算结果[4]。
     2 结果
2.1 三组间的血β-HCG、P、E2浓度对比
  研究组与对照组Ⅰ之间的血β-HCG、P、E2浓度接近,其差异无显著性意义(p>0.05),研究组与对照组Ⅰ的血β-HCG、P、E2浓度显著低于对照组Ⅱ,其差异具有显著性意义(p<005)。见图1~3。
2.2 三组间的血清INF-γ和IL-10浓度对比
     研究组血清INF-γ浓度明显高于对照组Ⅰ及对照组Ⅱ,差异具有显著性意义(p<0.05)。研究组与对照组Ⅰ之间的血清IL-10浓度接近,差异不具有显著性意义(p>0.05)。研究组与对照组Ⅰ的血清IL-10浓度明显低于对照组Ⅱ,差异具有显著性意义(p<0.05)。见图4~5。

图1 三组血β-HCG浓度对比

图2 三组血P浓度对比

图3 三组血E2浓度对比

图4 三组血INF-γ浓度对比

图5 三组血IL-10浓度对比
3 讨论
     先兆流产发病原因十分复杂,如何因病施治提高保胎治疗成功率已成为当前生殖医学领域中亟待解决的难题。早期先兆流产合并SCH的病理生理基础尚不明确,目前临床研究仍停留于SCH的高发因素及存在SCH对妊娠预后的影响观察阶段,如何上升到预防和治疗层面,有待于大样本的研究。本研究试图通过对早期先兆流产合并SCH与INF-γ、IL-10及血清β-HCG、P、E2水平之间的相关性的研究,探讨早期先兆流产合并SCH的免疫-内分泌变化,为提高这一类难治性先兆流产疾病的疗效提供依据。
     本研究发现研究组与对照组Ⅰ之间的血β-HCG、P、E2浓度接近,研究组与对照组Ⅰ的血β-HCG、P、E2浓度显著低于对照组Ⅱ。众所周知,在内分泌因素中,血β-HCG、P、E2是早期妊娠重要的内分泌调节激素[5]。血β-HCG是维持正常妊娠的主要因素,能促进卵巢的妊娠黄体分泌甾体激素,其中E2能增进血运、促进子宫肌细胞增生和肥大,增加P在胎盘中的合成[6]。而P能抑制母体对胎儿抗原的免疫反应和母体对滋养细胞的排斥反应,并能降低子宫平滑肌兴奋性,抑制子宫收缩,有利于胚胎生长发育。魏秀莉等[7]研究发现早期先兆流产患者的血清P、E2、β-HCG浓度较正常早孕者为低。
     CD+T细胞根据分泌细胞因子类型不同而划分出Th1和Th2两个功能亚群。其中,Th1型细胞因子主要介导细胞免疫,对胚胎产生免疫损伤,而Th2细胞因子则主要介导体液免疫,对妊娠有免疫保护作用。有研究证实细胞因子是将自然流产的病因-免疫、内分泌、炎症、应激等联系起来的纽带[8]。COULAM研究发现,在早期先兆流产合并SCH的患者血清中Th1型细胞因子γ-干扰素浓度明显高于正常妊娠者。Th1型细胞因子INF-γ等具有激活蜕膜血管内皮细胞,释放凝血酶原酶,将凝血素原转变为活性凝血酶的作用。而活性的凝血酶刺激内皮细胞分泌的IL-8可以招募多形核白细胞(PMN)。PMN又能破坏由Th1型细胞因子INF-γ等激活的蜕膜内皮细胞,从而导致蜕膜血管内出现凝血,由此推论早期妊娠合并SCH的发病机制在于Th1型细胞因子的优势控制[9]。CHOI等[10]认为在一般情况下,Th2型细胞因子IL-10等会阻止这一凝血过程,并可降低细胞因子刺激的内皮PMN的活性。Th2型细胞因子IL-10主要来源于绒毛膜细胞、羊膜细胞、滋养细胞及蜕膜细胞等,具有强大的免疫能力和抑制作用,能抑制多种炎性细胞因子的合成,其抗炎机理主要是通过抑制CD4+细胞的增殖活性和单核巨噬细胞依赖性抗原表达,减少母体对胎儿的免疫排斥反应,使母胎趋向于Th2型细胞因子在母-胎界面的表达,从而实现抗炎作用。IL-10在人体的免疫、胚胎生长发育等生理过程中起到积极作用;可用于治疗肿瘤、炎性疾病,以及自身免疫性疾病等,在器官移植治疗中可降低免疫排斥反应,临床应用前景不可限量 [11]。另外,高水平的INF-γ与高水平的NK细胞息息相关,NK细胞在未预先致敏和无特异性抗体参与的情况下自然杀伤滋养层细胞[12]。
     本研究显示:研究组血清中的INF-γ浓度高于对照组Ⅰ及对照组Ⅱ(p<0.05),研究组与对照组Ⅰ的IL-10浓度接近,但低于对照组Ⅱ(p<0.05),差异具有显著性意义。由此推论,早期先兆流产合并SCH患者体内存在Th1型细胞因子增多的免疫失衡,INF-γ增多而IL-10缺乏可能是导致SCH的重要原因之一。如何打破Th1型细胞因子的控制局面,使得免疫反应转向Th2型细胞因子的优势控制,可能是我们赢取预防和治疗胜利的关键。

参考文献
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